在药物研发领域，“双十定律”广为流传，即研发一款新药通常需要经历十年的时间，并且需要花费超过十亿美元的投入。如何能够打破这一“桎梏”？日前，在锋创科技园的助力下，区内企业北京予路元景生物科技有限公司的“基于多尺度深度学习的功能性生物分子设计工场”项目荣获HICOOL 2024全球创业者峰会一等奖，该项目能够通过分子动力学模拟技术（MD）助力解决新药发现瓶颈问题，能够为药物研发带来新曙光。

　　本质是了解疾病背后的生物学机理

　　据了解，该项目是予路元景以人工智能、量子力学及分子模拟算法为核心技术，基于多尺度分子动力学结合自主创新的AI算法而构建的新一代人工智能药物研发平台，通过模拟运算赋能新药研发，提供各类计算化学服务，包括但不限于高柔性靶点建模、靶点可成药性分析、面向大分子及小分子药物结构筛选、设计、优化等，特别是针对难成药靶点提供分子成药机理解析、全新药物分子结构设计和结构优化解决方案。

　　予路元景创始人郑铮表示：“传统的药物发现更像是‘神农尝百草’，在大量的试错中找到能够对疾病靶点有作用的化合物。而我们的平台搭建了一个物理大模型，通过模拟疾病靶点的结构与构象变化规律，与正常的靶点进行对比，发现疾病产生背后的分子机制，从而有目的性地从源头设计药物，效率更高。”

　　所谓物理大模型，是指利用计算机强大的算力，快速将复杂庞大的数学模型的结果呈现出来。不同于常见的统计学模型，利用高通量筛选暴力穷举出符合条件的分子结构，予路元景开发的这一平台主要基于演绎法技术路线，利用量子力学、物理模型等，让AI计算推导出相应的结果。

　　郑铮解释道：“就像是可以将万有引力定律推导到整个天体，了解太阳系八大行星的运转规律。从分子角度来看，各种原子之间也存在着相互关系，我们将这些物理规律总结出来，上升至复杂的生物大分子层面，解析其在人体内环境下的结构以及运动模式，通过物理大模型的搭建，解释与疾病相关的生物大分子的运转规律。”

　　第一性原理与融合式团队具有显著优势

　　聚焦这一药物研发平台的创新点，郑铮认为主要呈现在两大方面，一是算法开发过程中依照第一性原理，挖掘不可成药或难成药靶点背后的分子机制，在了解更多信息的基础上进行药物研发；二是公司不断扩容的融合式团队能够更好地发挥算法的桥梁工具作用，使其在药物研发中更好地发挥作用。

　　具体到药物研发中，开发有效靶向药物须深刻了解蛋白质的运动模式，但很多功能型蛋白质发生致病突变后结构并未产生明显变化。而MD是目前揭示生物大分子运动规律最有效的研究工具，引领药物发现从“静态照片”走入“分子电影”时代。“这正是第一性原理在分子层面的体现。”郑铮说，“简单地说，第一性原理就是将物质细分为不可细分的基本单元，通过挖掘基本单元的物理规律来理解事物的本质。人体各种生物学功能的核心本质是分子不同化学结构之间的作用，为此不仅要了解疾病相关的分子的静态结构，我们还采用了多尺度分子动力学对于生理环境下的生物大分子的构象特征和运动模式进行全方位模拟。”

　　此外，予路元景创始团队是国内唯一来自分子动力学模拟的基石—Amber分子力场的开发团队，团队成员兼具药物化学、药物设计与计算机药物设计算法开发背景，是全球范围内极少数通过以解析式物理模型探索生物大分子柔性机制来赋能药物研发的药化-AI融合式团队，这也使得团队打造的算法平台更好地匹配药物研发需求，推动垂直领域的应用。

　　拥有丰富广泛的应用场景

　　据了解，该项技术适用模式包括小分子、PROTAC、ADC、抗体、多肽、融合肽、XDC等，目前已应用于40余条新药研发管线，与多家国内外企业开展合作。

　　今年7月，博瑞医药的双GLP-1/GIP受体激动剂BGM0504的分子设计策略和实验结果在线发表于《Nature》子刊Scientific Reports。博瑞医药正是予路元景的合作伙伴，而且BGM0504也是采用MD辅助设计的GLP-1和GIP双受体激动剂，在体外和体内实验中均显示出卓越的疗效。实验过程中，研究团队通过MD发现了GLP-1R和GIPR上的特定氨基酸残基与备选多肽激动剂相应位置的氨基酸侧链之间可能出现稳定的盐桥作用。该盐桥作用不仅可以进一步稳定备选多肽激动剂与双受体的结合稳定性，更有利于稳定双受体的激活态构象。而这种相互作用并未被先前的晶体学研究或冷冻电镜研究所确认发现。

　　“我们的技术拥有丰富广泛的应用场景，可用于难成药靶点机制探索、动力学虚拟筛选、小分子药物设计和结构优化、PROTAC药物设计和结构优化、多肽类药物设计和结构优化等多方面，赋能新药研发分子设计。”郑铮表示，此外还可赋能于医美及生美赛道产品研发，通过AI模拟进行功能型物质开发、天然成分小分子筛选、活性小分子设计、重组胶原蛋白设计与功能拓展等。

　　谈及下一步计划，郑铮说：“我们的愿景是从生物分子柔性和相互作用机理出发，满足所有未被满足的功能性生物分子需求，以生物医药为出发点，扩展到医美、食品等相关领域，打造世界顶尖的功能型生物分子设计工场，引领新组分新原料的开发，立足源头端与下游有研发和合作需求的企业实现共赢。” 融媒体中心 李啸