一支疫苗，从研发到上市，普遍需要8-10年的超长周期。在北京经开区，有这样一家国产疫苗企业——北京智飞绿竹生物制药有限公司（简称“智飞绿竹”），成立18年以来，已实现4个疫苗上市，2个疫苗新品种正申报上市许可，8个疫苗新品种处于临床试验阶段。面对时间长、投入高的行业门槛，智飞绿竹是如何在不确定中摘得硕果的？在成长为北京市专精特新“小巨人”的道路上，智飞绿竹又经历了什么？

△产线正在进行疫苗包装 。

　　攻克疫苗研发三重壁垒

　　“智飞绿竹所隶属的智飞生物集团，是做疫苗代理起家的，但缺乏自主可控的核心技术，始终受制于人。2003年智飞绿竹成立，开始靠研发、生产两条腿走路，自此落户北京经开区。”智飞绿竹执行董事杜琳说。

△产线正在进行疫苗包装 。

　　基于集团的前期合作储备，智飞绿竹在脑膜炎、肺炎等细菌性疾病疫苗领域形成技术优势，这也为如今已上市的A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗（盟纳康?）、b型流感嗜血杆菌结合疫苗（喜菲贝?）等4款疫苗产品打下基础。

　　然而疫苗开发难关重重。从完整的进度链条来看，包括药物发现、临床前研究、临床试验研究和审批上市。只在药物发现阶段，能否找到保护性抗原便是不确定性极大的挑战。有幸进入临床前研究，从选择菌毒株到确定开发工艺、对疫苗样品进行质量评价，再到开展动物实验，整个过程甚至可长达5年。

　　“疫苗是面向健康人群的，对安全性的要求会更高。”杜琳说。通过动物试验的安全性测试后，疫苗进入在人体验证安全性有效性的临床研究阶段，而这也是耗时更长、资金投入更大的阶段，仅三期临床就需要上亿元。通过后，才能申请注册、准备上市。他忍不住感慨：“做疫苗是件技术、资金、人才等综合壁垒很高的事。”

　　搭建研发平台和生产管理体系

　　对智飞绿竹来说，建立研发平台和生产质量管理体系成为闯关必备武器。

△研发人员正在进行理化分析。

　　走进智飞绿竹，中心实验室已达8000平方米，具备国际水平的小试、中试以及研究环境，在各种先进的疫苗试制及分析研究设备间，身穿白大褂的研发人员各司其职。截至目前，研发团队已建立了组分细菌性疫苗研发平台、多糖和结合疫苗研发平台、重组蛋白疫苗研发平台、病毒性疫苗研发平台以及重组载体研发平台等多个技术平台。“技术平台的搭建比单个产品开发更重要，能够将以往的技术积累进行集约式、迁移式利用，提高研发速度。”杜琳说。如多糖和结合疫苗研发平台，最初的研发目标是脑膜炎系列疫苗，如今已发展至肺炎系列疫苗、痢疾疫苗等。

　　与此同时，由于有了肺炎疫苗研制的经验，研发团队再遇到需要做多糖和多糖蛋白的结合疫苗时，就会参照已有技术路径，在操作步骤和各项原料用量等方面少走弯路，同时在工艺优化、产品控制关键点上也能提前做优化，避免后期面临无法量产的窘境。如今，智飞绿竹在做痢疾疫苗的多糖提取时，便受益于早期技术探索，将提取量级从克级提升到公斤级。

　　2020年，为进一步扩大生产保障，智飞绿竹在北京经开区协调下申请了一块生产用地，用于建设新型病毒疫苗和工程疫苗产业化基地项目，预计2025年建成，达产后将实现疫苗年产量3100万剂，产值42亿元。

　　进军原研性疫苗“无人区”

　　近年来，受新冠疫情影响，人们对疫苗的认知度和接受度更进一步；大热的HPV疫苗、流感疫苗等二类疫苗，也开拓了企业对成人疫苗市场的蓝海预期。“面对市场机遇的大变革期，自主创新已然成为生物制药企业发展的必争之地。”杜琳说。

△产线正在进行疫苗包装 。

　　截至目前，智飞绿竹除了4个已上市的疫苗之外，还有2个疫苗新品种正在申报上市许可，8个疫苗新品种正在开展临床试验研究，以及多种新制品处于临床前研发阶段。其中，双价痢疾结合疫苗、15价肺炎结合疫苗都属于国内首创，拥有自主知产权，并获得国家重大新药创制的专项支持，去年年底，这两款疫苗进入临床Ⅲ期研究阶段，上市后将具有广泛的临床应用前景。

　　依托北京经开区生物医药和大健康产业生态圈，智飞绿竹实现了服务配套就近解决，研发、生产齐头并进。今年一季度，已上市的4个疫苗产品，为智飞绿竹带来5.2亿元的工业总产值，值得注意的是，在研发方面投入1.2亿元，同比增长166.7%。智飞绿竹对自主研发的重视可见一斑。“推进在研项目进度的同时，我们也把攻克原研性疫苗当作今后发力的重点方向。接下来，智飞绿竹将立足市场需求，抢占高价值疫苗研发‘无人区’，争取早日成为国产疫苗的国家级‘小巨人’企业。”杜琳说。